Нейропротекторы в ОЛС. доказательность церебролизина

Нейропротекторы в ОЛС. доказательность церебролизина

дорогие коллеги в прошлом месяце по поручению Формулярного комитета я провел следующую работу

Нейропротекторы в ОЛС. Церебролизин

Как показывает практика, наиболее проблемным вопросом является применение препаратов, обладающих свойствами нейропротекторов. По данным проведенного поиска и оценки доступных источников нейропротекторы:

  1. Практически не оценивались в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ),
  2. Редко применяются в международной практике,
  3. Научных данных по применению нейропротекторов с высоким уровнем доказательности недостаточно.
    Однако они широко применяются в РК, существует большой опыт их использования, который трудно сбрасывать со счетов, наблюдается приверженность к ним врачей и пациентов.

Церебролизин

  • комплекс низкомолекулярных пептидов, полученных из головного мозга свиньи
  • механизм действия неизвестен
    по данным Агентства по контролю над качеством лекарственных препаратов и продуктов питания США (FDA), (www.fda.gov) Церебролизин FDA не одобрен и не разрешен к применению. Упоминается в 1 документе, без ссылок на исследования и разрешения.

Стратегия поиска исследований
Использовалась стандартная методика, поиска исследований базы данных MEDLINE и Cochrane; списки цитированной литературы в статьях по соответствующей тематике; личные сообщения руководителей исследований из Европы, США, Японии и др.; материалы Международных конференций по острому инсульту
Критерии включения исследований в обзор
Типы исследований
Были включены все рандомизированные контролируемые, методически безупречные исследования, посвященные применению нейропротектов. Планировалось не включать исследования, в которых рандомизация на самом деле не проводилась. Однако при фактически малом количестве методически безупречных исследования были включены исследования без рандомизации.
Больные
В отобранные исследования включались больные любого возраста и пола у которых применялся церебролизин.
Лечение
Оценивалась эффективность церебролизина.

Результаты.
Согласно данным Kidwell CS, Liebeskind DS, Starkman S, Saver JL. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century. Stroke. 2001;32(6):1349–59 опубликованы:

  1. результаты 178 контролируемых клинических исследований по лечению острого ишемического инсульта.
  2. 88 по нейропротективным препаратам,
  3. 59 по реологическим/антитромботическим препаратам,
  4. 26 по препаратам с комбинированным действием (нейропротективным и реологическим/антитромботическим)
  5. 5 по нефармакологическим методам.
  6. Тестировано 37 нейропротективных препаратов
  7. 12 препаратов с комбинированным действием (нейропротективным и реологическим/антитромботическим).

1-е РКИ: Ladurner G, Kalvach P, Moessler H. Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transm. 2005; 112(3):415–28 
146 пациентов (78 церебролизин vs. 68 плацебо)1 по 50 мл в/в в день в течение 21 дня
Нет эффекта по CNS score, Barthel Index и Clinical Global Impressions.
Отмечалось улучшение по Syndrome Short Test [1]
При анализе результатов клиническая значимость их вызывает сомнение.
Так распределение больных по индексу Бартела через 90 дней лечения было практически одинаковым (табл. 2).

Таблица
Распределение больных по индексу Бартела, 90 дней, %

Лечение Смерть 0–50 55–90 95–100 
Церебролизин (n=78) 8 5 10 77
Плацебо (n=68) 10 7 12 71

2-е РКИ рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование представленное в 2001 на European Stroke Conference (May 2001). (Венгрия)
Исследование эффективности церебролизина в остром периоде ишемического инсульта.
Оно включало 48 пациентов, церебролизин назначался в дозе 20 мл/сут в течение 20 дней. Для оценки эффективности использовали 4 шкалы, по одной была получена статистически значимая разница.
Нет эффекта по Barthel Index (BI), Graded Neurological Scale (GNS)
Положительный эффект в группе церебролизина по Physiology Hemiplegia Assessment (PHA)

3-е РКИ Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Губский Л.В. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование безопасности и эффективности церебролизина для лечения острого ишемического инсульта Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова Выпуск 11, 2004 г (РФ)
(Skvortsova VI, Stakhovskaia LV, Gubskii LV, Shamalov NA, Tikhonova IV, Smychkov AS. [A randomized, double-blind, placebo-controlled study of Cerebrolysin safety and efficacy in the treatment of acute ischemic stroke] Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2004; (Suppl 11):51–5.) n=36. 12 пациентов в 3 группах: 10 мл/сут, 50 мл/сут
vs. Плацебо
Статистически незначимый тренд к лучшему исходу в группах церебролизина

По данным М.В. Авксентьевой (Применение церебролизина при инсульте) был проведен поиск обзоров и исследований в электронных базах данных Medline и Кокрановской библиотеке (поиск проводился 3–4 декабря 2006 г.).
Сравнительная характеристика исследований представлена в табл. 1.
Таблица
Исследования церебролизина при остром ишемическом инсульте

Ссылка Тип исследования Число пациентов Доза церебролизина, длительность лечения Методы оценки эффективности
1 G. Ladurner et al. // J Neural. Transm. 2005 Mar;112 (3):415–28 РКИ с плацебо-контролем 146 (78+68) 50 мл/сут
21 день 5 шкал
Статистически достоверное улучшение по
2 В.И. Скворцова с соавт. // Ж. неврол. и псих. им. С.С. Корсакова. 2004; (Suppl 11):51–5. РКИ с плацебо-контролем, «двойное слепое» 36 (12+12+12) 10 и 50 мл/сут,10 дней 2 шкалы
Тенденция к более быстрому улучшению
3 В.И. Скворцова с соавт. // Ж. неврол. и псих. им. С.С. Корсакова 2006 Многоцентровое открытое сравнительное 138 + 139 10 мл/сут, 10 дней 2 шкалы + индекс Бартела.
Достоверно более быстрое восстановление
В основной группе – тенденция к более высокой летальности

Наиболее оптимистичные результаты были получены в открытом исследовании при оценке динамики по шкале NIHSS (табл. 3). Однако, При трактовке результатов успешным считается лечение при снижении суммы баллов на 4 или достижении 0–1 балла (http://www.strokecenter.org).
Таблица

Результаты лечения больных ишемическим инсультом по шкале NIHSS, баллы
Группа
(исходный балл)
сутки 10 
сутки 28 
сутки
Церебролизин,
n=138
(10,1 ± 5,0) −1,7 ± 2,7 — 4,4 ± 3,2** — 6,1 ± 4,1*
Контроль,
n=139
(10,2 ± 4,4) 1,3 ± 2,4 — 3,2 ± 3,4 — 4,9 ± 3,4
Разница 0,4 1,2 1,2
*р<0,05; ** p<0,01

Выводы:

  1. Во всех исследованиях мало больных (максимально 48).
  2. В лучшем по дизайну исследовании (В.И. Скворцова с соавт. // Ж. неврол. и псих. им. С.С. Корсакова. 2004; (Suppl 11):51–5.) всего 36 человек, из них 24 получали церебролизин, и была обнаружена лишь тенденция к более быстрому улучшению (отсутствие статистически значимой разницы может быть обусловлено и малым числом больных, и отсутствием выраженного эффекта).
  3. В исследованиях (G. Ladurner et al. J Neural. Transm. 2005 Mar;112 (3):415-28) и (В.И. Скворцова с соавт. Ж. неврол. и псих. им. С.С. Корсакова 2006), где наблюдалась статистически значимая динамика, не было «ослепления», что влияет на оценку результатов, особенно при использовании таких инструментов как шкалы.
  4. В исследовании (G. Ladurner et al. // J Neural. Transm. 2005 Mar;112 (3):415-28) достоверное улучшение было получено лишь по 1 шкале из 5 используемых, а больные в основной группе несколько чаще получали антиагреганты (28,2 и 20,6% соответственно) и психолептики (32,1 и 20,6%).

Таким образом, вопрос о клинической значимости полученного эффекта остается открытым. При этом рекомендуем исключить препарат Церебролизин из Формулярного списка ЛС.

ВАШЕ МНЕНИЕ???

3210
Комментарии (4)
  • 3 мая 2009 в 09:23 • #
    Валерий Чурзин

    В России церебролизин используется широко для восстановления больных после перенесенного инсульта, только не ишемического, а геморрагического. Исследования по доказательности проводились или нет - не знаю. Это не моя область. Но, по отзывам жены - медсестры, знаю, что от курсов инъекций церебролизина особого улучшения состояния здоровья не заметно. Но и ухудшения тоже нет.

  • 3 мая 2009 в 18:16 • #
    Рафаиль Kипшакбаев

    вот очень распространенное мнение - типа хуже не стало да и ладно
    а когда при этом тратятся на бюджетные деньги - это уже серьезно

  • Отвечу только ссылкой на "РМЖ" (Независимое издание для практикующих врачей), где говорится о церебролизине (новейшая научная информация):
    http://www.rmj.ru/articles_1616.htm
    Далее, небезызвестная в офицальном акушерстве И.С. Сидорова в конце 80-ых годов прошлого столетья рекомендовала ЦЕРЕБРОЛИЗИН беременным во II и III
    триместрах как медикаментозную профилактику гестоза. Поэтому, смешные наборы цифр (простите за чёрствость). Бюджетные деньги необходимо распределять при наличии фундаментальных исследований, а не безпочвенных доказательств.

  • 15 ноября 2010 в 08:28 • #
    Vladimir Teplouhov

    Насколько я понимаю, этот препарат должен был попасть в категорию БАД, но из-за формы введения думаю с этим будут проблемы - врядли согласяться принять в БАД уколы ;)

    Как лекарство думаю это слишком - как БАД в самый раз.

    Кстати, а как вы относитесь к питанию, точнее его качеству(полнота состава и тп)?

    В курсе, что в наших больничках довольно большая доля "эффекта" от "лечения" вызвана не самим лечением, а скорее хреновым питанием, то что больше известно как лечение голодом? (надеюсь не будете отрицать наличия некоторых в тч и положительных эффектов от голода и тп "методов")
    (например: в психиатрических клиниках очень часто "лечат" нарушения нервной регуляции, вызванные в следствии нарушения пищеварения, дизбактериозов и тп препаратами для психиатрии, которые кстати имеют побочные эффекты на ЖКТ.
    При этом многие подонки в белых халатах даже не хотят разговаривать о этиологии вообще, и продолжают свое "лечение", хотя всем уже даже не врачам давно известно что наружения ЖКТ и интоксикация может вызывать какие угодно психиатрические симптомы... )


Выберите из списка
2010
2010
2009