Программируемая клеточная смерть

Программируемая клеточная смерть

Хотя словосочетание «рецептор смерти» звучит пугающе, оно всего лишь означает белок на клеточной мембране. До недавнего времени ученые считали основной и единственной его ролью вызывать апоптоз – запрограммированную клеточную смерть. Новые данные, которые приводят Грегори Горес (Gregory J. Gores), руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии клиники Майо в Рочестере (Division of Gastroenterology and Hepatology at the Mayo Clinic in Rochester), и Мария Гвиччиарди (Maria Guicciardi), показывают, что все намного сложнее. «Рецептор смерти» не убивает клетку, но участвует в вынесении ей смертного приговора. Впрочем, приговор может быть и оправдательным.

Жертва части ради целого
(Процесс — Апоптоз — Программируемая клеточная смерть. Таким путем уничтожаются клетки, зараженные вирусом, непоправимо поврежденные и постаревшие. Это естественный процесс, постоянно идущий в тканях, в отличие от некроза. В клетке, которая встала на путь апоптоза, в ядре уплотняется хроматин, состоящий из ДНК и белков, а само ядро в конце концов распадается на фрагменты. Затем и вся клетка делится на отдельные куски. Каждый фрагмент умирающей клетки заключен в мембрану, внутри этого пузырька содержимое клетки переваривается лизосомами. При этом не повреждаются окружающие клетки.Рецепторы смерти (они различаются на разных клетках) относятся к семейству белков – факторов некроза опухоли. Все они содержат характерный домен – определенную последовательность аминокислот, называемую доменом смерти. Этот домен позволяет рецепторам запускать апоптоз.)

Организму необходимо уничтожать клетки, зараженные вирусом, поврежденные внешними агентами, накопившие поломки ДНК вследствие старения. Для их уничтожения и включается механизм апоптоза – запрограммированной смерти. Клетка «кончает жизнь самоубийством» очень аккуратно — просто разбирается на части, окруженные кусочками клеточной мембраны, чтобы не навредить окружающим здоровым клеткам.

В принятии решения об апоптозе ключевая роль принадлежит «рецептору смерти», но помимо него в этом процессе еще много участников. Чтобы рецептор начал работать, ему надо тримеризоваться (объединить три молекулы в одну) и связаться с молекулами-лигандами, которые меняют пространственную структуру белка.

Убить или отрегулировать?
вещества
Лиганды
В биохимическом (не в химическом) понимании — молекулы, возбуждающие определенные типы белков-рецепторов. После тримеризации и связи с лигандами «рецептор смерти» активирует различные белки-адаптеры. И вот, как выяснилось, именно на этом этапе решается судьба клетки. В зависимости от того, какие белки вступили в игру, события могут развиваться по двум разным путям. А есть и белок RIP 1 (receptor-interacting protein 1), который служит «тумблером» для переключения сценария на «смерть» или на «жизнь».

На пути к смерти – апоптозу белки-адаптеры запускают каскад биохимических реакций, в которых основную роль играют каспазы. Это семейство ферментов, расщепляющих белки. Они в конце концов просто разрезают белки, и клетка распадается на части. Главную роль в клеточной смерти играют каспазы 8 и 10.

По другому сценарию, в котором работают другие белки-адаптеры, клетка остается жить. В ней также запускается каскад реакций, но результат их состоит в регуляции клеточного деления. То есть «рецептор смерти» вызывает не только апоптоз, но и массу других процессов жизнедеятельности.

Использовать механизм смерти ради жизни
Ученым известны многие белки-участники этих процессов, но далеко не все. Если окончательно разобраться в механизмах событий, вызванных рецептором смерти, то можно будет использовать его для поиска новых путей лечения разных заболеваний. Стратегия таких путей будет состоять в том, чтобы использовать рецептор и связанные с ними молекулы в качестве мишеней для действия лекарств.

300
Комментарии (3)
  • 20 июня 2009 в 13:19 • #
    Иван Купка

    Биологи обнаружили, что между генами и компьютерными сетями гораздо больше сходства, чем считалось ранее. И в том, и в другом случае ключевые элементы систем дублируются. Данное открытие позволит найти уязвимые и отвечающие за развитие болезней гены.
    Ученые из университета Карнеги-Меллон в США обратили внимание на особый класс белков под названием «транскрипционные факторы». Эти белки уникальны – они не просто выстраивают тело клетки и даже не выступают в роли обеспечивающих химические реакции ферментов. Транскрипционные факторы выступают в роли переключателей для других генов: они могут запускать или останавливать синтез сразу многих белков.
    Молекулярные переключатели и внутриклеточные компьютеры
    Зив Бар-Джозеф, под чьим руководством выполнено исследование, говорит, что ученым удалось обнаружить сходство между различными транскрипционными факторами. Исследователи предполагают, что это не случайное совпадение, а способ обеспечить взаимозаменяемость необходимых для работы клетки генов. Подобный метод дублирования важных узлов сети используется в компьютерных системах, проводящие распределенные вычисления на разных компьютерах.
    При поддержке коллег из Израиля и Испании молекулярным биологам удалось разделить молекулярные переключатели на две группы. К некоторым ученым удалось подобрать одну или несколько альтернатив, а другие оказались уникальны и не похожи ни на какие другие.
    Далее был проведен эксперимент, который может иметь важные последствия для медицины. В его ходе исследователи показали, что поломка транскрипционных факторов первого типа практически не сказывается на работе других генов. Эти переключатели дублированы своими аналогами, и серьезно затронуть работу клетки может только выход из строя сразу нескольких генов. Такой сценарий крайне маловероятен: генетический материал в клетке надежно защищен несколькими разными системами восстановления поврежденной ДНК.
    Но белки, которые регулируют активность многих генов и при этом не имеют аналогов, оказываются критичны для функционирования клетки. Зная точный перечень таких белков, медики смогут сосредоточиться на их детальном изучении, ведь «поломка» кодирующих их генов может вызывать различные заболевания.

    Распределенные вычисления
    Аналогичное распределение функций применяется программистами для создания систем, позволяющих проводить громоздкие расчеты путем их распределения по многим компьютерам. Выход из строя или отключение от сети отдельных узлов (в клетках их роль играют гены-переключатели) не приводит к краху всей системы, а размер сети может быть практически неограничен.

    Сеть World Community Grid, например, объединяет свыше сотни тысяч компьютеров при помощи специального программного обеспечения. Скачав и установив у себя программу любой пользователь всемирной сети может пожертвовать избытками ресурсов своего процессора для решения различных научных задач. Методом распределенных вычислений на компьютерах добровольцев рассчитывают молекулы, необходимые для лечения ВИЧ-инфекции, последствия глобального потепления и даже изменения белков, которые позволят получить новые, более урожайные, сорта риса.

    Рак, память и гены
    Открытие ученых позволяет по-новому взглянуть на многие проблемы медицинской и биологической науки. Молекулярные переключатели многофункциональны и отвечают за самые разные процессы: например ген c-Fos связан как с образованием раковых опухолей, так и с обучением и формированием памяти. Ранее, еще в 1989 году нейробиологи обнаружили что ген, который до этого считали связанным с развитием опухолей, начинает работать в клетках мозга у крыс сразу после обучения. Позже удалось и показать, что его мутация у мышей приводит к ухудшению интеллектуальных способностей грызунов, но вот вывести полностью лишенную памяти мышь тогда не удалось: ученые сочли, что функции гена оказались дублированы.
    В свете открытия биологов из университета Карнеги-Меллон и аналогии с вычислительными системами такое дублирование предстает вполне естественным. Такая жизненно важная функция как память, с одной стороны требует многих генов, а с другой стороны ре

  • 21 июня 2009 в 12:33 • #
    Иван Купка

    Ученые из Университета штата Пенсильвания (США) вырастили колонии бактерий, которые около 120 тысяч лет содержались в монолитных льдах Гренландии на глубине 3 042 м. Процесс «оживления» бактерий проходил поэтапно. Биологи в течение семи месяцев выдерживали поднятые образцы льда в микроаэрофильных условиях (при пониженной концентрации кислорода) при температуре 2 °C, затем повышали температуру до 5 °C и выжидали еще четыре с половиной месяца; после этого было отмечено появление колоний грамотрицательных бактерий фиолетово-коричневого цвета.

    Клетки полученных микроорганизмов напоминают необычайно маленькие тонкие палочки, средний объем которых составляет всего 0,043 мкм3 (известные бактерии Escherichia coli, к примеру, имеют объем около 0,6 мкм3). По мнению ученых, именно скромные размеры обнаруженных бактерий позволяют им выживать в тяжелейших условиях, находить микроскопические убежища (тончайшие пленки жидкой воды на кристаллах льда) и более эффективно распоряжаться доступными питательными веществами. При тщательном изучении клеток было установлено, что на их «полюсах» располагаются 1–2 жгутика, а по «бокам» могут находиться еще от одной до трех подобных структур.

    Проведя филогенетический анализ последовательности нуклеотидов в 16S рРНК, ученые установили, что описанные бактерии принадлежат к роду Herminiimonas семейства Oxalobacteraceae класса Betaproteobacteria. Новый вид бактерий получил научное название Herminiimonas glaciei.

    По словам исследователей, H. glaciei не представляют опасности для человека. Изучая эти микроорганизмы, ученые надеются получить новую информацию о том, какие формы жизни могут существовать на других небесных телах Солнечной системы. «Условия содержания в толще льда более всего соответствуют возможной среде обитания внеземной жизни, — говорит участница исследования Дженнифер Лавленд-Куртце (Jennifer Loveland-Curtze). — При столь низких температурах клетки и нуклеиновые кислоты могут сохраняться в течение нескольких миллионов лет. Наблюдая за этими бактериями, мы можем выяснить, как клетки выживают в условиях недостатка кислорода и питательных веществ, в ограниченном пространстве и при высоком давлении».

    Полную версию отчета опубликовало издание International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology.

    Подготовлено по материалам EurekAlert!.

  • 21 июня 2009 в 13:03 • #
    Иван Купка

    Клетки, поражённые генетическими заболеваниями, недостатки которых были исправлены под действием генной терапии, могут быть перепрограммированы в стволовые клетки, способные формировать любую ткань в теле, утверждают исследователи. Несмотря на то, что перед тем как терапевты смогут начать применение технологии на людях необходимо решить важные детали, достижение является доказательством принципа, что союз генной терапии и технологий стволовых клеток потенциально может позволить врачам исправлять любое генетическое заболевание, которое разрушает определённый тип клеток. До сих пор все попытки применения терапии на стволовых клетках требовало получения естественных стволовых клеток от пациентов и воздействия генной терапии на них. Однако такие стволовые клетки – редкость, и собранного материала недостаточно для полноценной работы.

    ‘Неограниченные запасы’
    Для решения этой проблемы Хуан Карлос Изписуа Бельмонте из Института Солка в Ла-Хойя, Калифорния, и его коллеги из Америки и Европы взяли образцы фибробластов с кожи пациентов, страдающих заболеванием костного мозга Fanconi anaemia, затем использовали стандартные вирусы генотерапии для замены повреждённых генов нормальными.
    Затем исследователи применили второй вирус для того, чтобы “перезагрузить” клетки в их эмбриональное состояние. В результате были получены полипотентные стволовые клетки, способные дифференцироваться в любые ткани организма. В действительности исследователи продемонстрировали, что при правильном воздействии их полипотентные клетки видоизменялись в здоровые клетки-предшественники стволовых клеток костного мозга.
    На данном этапе существует вероятность, что полипотентные клетки имеют склонность стать раковыми, это увеличивает риск их применения в клинической практике. Однако исследовательская группа работает над способами, которые позволят преодолеть это препятствие.
    Если им это удастся, технология позволит генотерапевтам генерировать неограниченные запасы генетически здоровых стволовых клеток, полученных от каждого отдельного пациента, утверждает Индер Верма, член исследовательской группы. По его словам, при наличии таких клеток – и знании, как преобразовывать их в любую необходимую ткань – появятся новые методы лечения для широкого разнообразия генетических недостатков.